RSV, bitkilerin yaralanmalara, hastalıklara, UV ışınlarına veya kimyasal maddelere karşı kendilerini korumak için ürettikleri, stilben türevi doğal bir maddedir (1). RSV içeren bitkiler, 2000 yılı aşkın süredir geleneksel tıpta etkin bir şekilde kullanılmaktadır (2). RSV’nin yetmişten fazla bitki tarafından üretildiği tespit edilmiştir (3). Üzüm, ahududu, yaban mersini, kızılcık, dut, erik gibi kırmızı meyvelerde, yer fıstığı, fındık, bazı çam ağaçları ve Japon poligonumunda (Polygonum cuspidatum) değişen miktarlarda bulunur. Üzümün kabuk ve çekirdeği, etli kısmına göre 100 kat daha fazla RSV içerir. Taze üzüm kabuğunun 1 gramında 50-100 mcg RSV bulunduğu bildirilmiştir. Bu maddenin uzun zamandır sağlık üzerine pek çok faydasının olduğunun anlaşılması üzerine, PubMed (Amerikan Ulusal Tıp Kütüphanesi) üzerinde 12.000'den fazla bilimsel çalışmaya ve 200'den fazla insan klinik çalışmasına konu edilmiştir.

Resveratrolün Metabolizması

RSV ısıya dayanıklı bir molekül olduğundan aktif formunu koruyarak vücuda alınır. %75'i barsaklardan pasif difüzyonla emilerek, hızlı bir şekilde metabolize edilir (4), Tok karna ve yağlı gıdalarla alındığında, RSV’nin emilimi biraz gecikir (5). Plazmada %90'ı lipoproteinlere bağlanır. Kan dolaşımına geçtikten sonra glukronid, sülfat veya serbest halde bulunabilirler. RSV ve metabolitlerinin Faz 2 metabolizması karaciğerde meydana gelir ve beş farklı metabolite döner. Oral alımından bir saat sonra, RSV ve aktif metabolitleri kan ve idrarda en yüksek seviyelerine ulaşır (6). RSV’nin metabolitleri de kendisi kadar potansiyel etkilere sahiptir (7,8). Değişmemiş RSV’nin plazma konsantrasyonu, alınan dozaja bağlıdır. RSV’nin yapılan çoğu preklinik (in-vitro) çalışmalarında, hızlı metabolize olduğu için biyoyararlanımının düşük bulunmasına rağmen, yine de dokularda iyi etkinlik gösterdiği belirtilmektedir (9,10). Bu durum karaciğerde glukronid ve sülfatların yeniden enterohepatik resürkilasyona girerek RSV’ye dönmesi şeklinde açıklanır (6,11,12). Yine de iyi tolere edilen ve güvenli bir molekül olarak görülen RSV’nin, biyoyaralanımını artırmak için daha yüksek oral dozların uygulanması veya yeni oral uygulama şekillerinin geliştirilmesi gereklidir (13,14,15,16).

 Resveratrolün Biyolojik Etkileri

Son on yılda RSV, antioksidan, antienflamatuar, antikanser, antidiyabetik, antimikrobiyal ve yaşlanmayı önleyici etkileri nedeniyle geniş ölçüde araştırılmıştır (10,17,18). Fransa’da bol miktarda doymuş yağlı gıdalar tüketilmesine rağmen, koroner kalp hastalıklarından ölüm oranının düşük bulunması, ılımlı şarap tüketimine bağlanmakta ve buna “Fransız paradoksu” denilmektedir. 50 adet siyah üzüm, 375 ml şarap düzeyinde RSV içerir (17). İnvitro çalışmalarda, RSV’nin serbest radikalleri ve diğer antioksidanları etkili bir şekilde temizlediği ve düşük yoğunluklu lipoprotein oksidasyonunu inhibe ederek LDL kolesterolü düşürdüğü gösterilmiştir (19,20). RSV, trombosit fonksiyonlarını destemekte ve trombosit agregasyonunu engellemektedir (22,23,24,25). Ayrıca kalp dokusunu hücre ölümünden koruduğu gösterilmiştir (26). RSV, tüm bu özellikleri sayesinde kardiyovasküler etkilerini gerçekleştirmektedir (21,23,24,25,26,27). Bu etkileri yanında, RSV’nin diyabetten koruyucu etkileri de vardır (21). Kas hücreleri tarafından glükoz alımını artırarak, olgun yağ hücrelerinin üretimini ve yağ depolamasını engellediği görülmektedir. Bu etki, egzersiz yapıldığı sürece kilo kaybına da katkıda bulunabilir ve obeziteyi engelleyebilir (27,28). Antioksidan etkisi, Nitrik Oksit miktarını artırarak hem reaktif oksijen türlerini (ROS) temizlemesi, hem de ROS üretiminde rol oynayan enzimlerin aktivitesini azaltması sebebiyledir (21,25,29,30,31,32). Antioksidan özelliği çok güçlüdür. Hücrelerin yaşam süresini uzatır (26). Anti-tümör etkisini, tümör gelişimini uyaran Tümör nekroz faktör (TNF) ve Siklooksijenaz (COX-1) enzimini inhibe ederek göstermektedir (20,23,34,35). RSV’nin bu faydalarını gösterebilmek için kemik, prostat, akciğer, kolon, meme ve mide kanseri üzerine birçok farklı çalışmalar yapılmıştır (36,37,38). RSV’nin hücresel sinyal molekülü cAMP' yi kontrol eden fosfodiesteraz enzimi üzerine yaptığı etki ile enerji üretimini ve fiziksel dayanıklılığı artırdığı da bildirilmektedir (27). RSV’nin bağışıklık fonksiyonunu, doza bağımlı bir şekilde modüle ettiği, düşük dozlarda bağışıklık sistemini uyardığı, yüksek dozlarda ise immunosüpresyona neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle otoimmun hastalıklarda ek temel bir adjuvandır.

Resveratrolün Anti-Viral Etkileri

Dünya Sağlık Örgütü;ne (DSÖ) göre virüsler, Dünya’da her yıl 2 milyar insanın alt solunum yolu enfeksiyonundan sorumludur. Viral enfeksiyonlar vücutta proinflamatuar sitokinler, eikozanoidler, kemokinler ve immunglobülinler gibi bazı maddelerin salgılanmasına neden olurlar. Salınan sİtokin ve eikozanoidler lokal ve sistemik enfeksiyon bulgularına yol açarken, enfeksiyon bölgesinde üretilen kemokinler ise nötrofil, monosit ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin enfeksiyona katılmasına sebep olurlar. Bağışıklık sistemimiz sağlığımızı tehdit eden patojenleri tespit ederek, onların ortadan kaldırılmasını sağlayan olağanüstü karışık biyokimyasal bir yapıdır. RSV kaynaklı stilbenoidler potansiyel antiviral, antibakteriyel ajanlar olarak tanımlanmaktadır (42,45,46,47). RSV antioksidan ve antienflamatur etkileri ile bağışık sisteminin geliştirilip, düzenlenmesinde rol oynar (39,40,41,42,43,44). RSV’nin virüslar üzerine önemli antiviral etkileri vardır ve bu etkileri birçok insan ve hayvan üzerinde gösterilmiştir (43,46,48). RSV’nin sentetik yapıda olanları da dahil olmak üzere, vücutta oluşan türevlerinin de kendisi kadar aktif olabileceği belirtilmektedir. RSV’nin bağışıklık sistemimizdeki etkileri, çeşitli moleküllerle etkileşime girerek gerçekleşir. Bununla birlikte, bu raporların bir kısmında antiviral etkinin, doğrudan antioksidan etkiye değil, çeşitli düzeylerde immun hücrelerinin düzenlenmesi (makrofaj, T hücresi ve doğal öldürücü (NK) hücre aktivasyonu ve CD4, CD25 düzeyinde), proinflamatuar sitokinlerin sentezi ve viral gen ekspresyonunu inhibe etme kabiliyetiyle ilişkilendirilmiştir. (47) RSV’nin antioksidan aktivitesi ve eikosanoidlerin üretiminde rol oynayan enzimleri inhibe etme yeteneği, antienflamatuar etkilerine katkıda bulunur (45,47). Bir çalışmada, tekrarlanan RSV uygulamasının, insanlarda dolaşan T-Hücresi alt kümeleri üzerinde ölçülebilir bir artışa sahip olduğunu göstermiş ve RSV’nin hem insan, hem de hayvan enfeksiyonlarında yüksek bir antiviral potansiyeli olduğu belirtilmiştir (8,45,46).

İnfluenza A virusu (H1-N1), hemaglutinin (HA1-18) ve nöraminidaz (NA1-11) transmembran glikoproteinlere sahip farklı alt tipleri olan tek sarmallı bir RNA virusudur. Yapılan pekçok çalışmada RSV’nin, NA'yı inhibe eden antiviral aktiviteler gösterdiği belirtilmektedir (49,50). RSV’nin bu özelliği sayesinde, influenza tedavisi için yeni ve potansiyel bir antiviral ajan olabileceği belirtilmektedir (47). RSV’nin proinflamatuar maddeleri aktive eden Nükleer faktör kappa B (NF-kB) aktivasyonunu düşürerek, yıkıcı bağışıklık reaksiyonlarının salınmasını engellediği tespit edilmiştir. Ayrıca RSV'nin siklooksijenaz enzimini inhibe ederek, gribal enfeksiyonlarda ağrı ve yorgunluğu azalttığı da gösterilmiştir. 2006 yılında yapılan bir çalışma, stilben türü bileşiklerinin “SARS koronavirüs replikasyonunu inhibe edebildiğini” göstermektedir (51). Ayrıca 2017 yılında RSV’nin koronavirüse karşı antiviral etkisini incelemek için in-vitro bir çalışma gerçekleştirilmiş ve “RSV’nin koronavirüs replikasyonunu azalttığı ve hücresel sağ kalımı uzattığı” görülmüştür (52). Bu çalışmada RSV’nin güçlü bir anti-MERS-CoV ajanı olababileceğinden de bahsedilmiştir. RSV’nin Hepatit C, HIV, HSV, Dang Virüsü ve Enteroviruse karşı da etkili olduğuna dair yayınlar bulunmaktadır (43,46,53,54). Bu çalışmalarda yazarlar RSV’nin yakın gelecekte, potansiyel bir antiviral ajan olabileceğini de öne sürmüşlerdir.

Piperin (Kara Biber) Resveratrolün Biyoyararlanımını Artırır

Sağlık üzerine olumlu etkileri kanıtlanan RSV’nin en önemli dezavantajı olan biyoyararlanımını artırabilmek için çeşitli denemeler yapılmıştır (55,56). Piperin, Piper nigrumun (karabiber) içinde bulunan bir alkaloiddir. RSV’in biyoyaralanımını artırmak maksadıyla kullanılmaktadır. İn -vivo ortamda RSV ile birlikte verilen piperinin, RSV biyoyararlanımını önemli ölçüde artırdığı gösterilmiştir. Piperine aynı amaçla zerdeçalın biyoyararlanımını artırmak için de kulanılmaktadır. Bu etkinin sebebinin “piperine ilavesiyle, RSV'nin konjugasyon reaksiyonlarının inhibe olması, metabolizmasının yavaşlaması ve emiliminin artmasına bağlı olarak, RSV’nin dolaşımda serbestçe daha kolay kullanılabilir hale gelmesi” olarak açıklanmaktadır (57,58). Kombinasyon terapileri kullanılarak yapılan başka bir çalışmada RSV’nin, quarcetin, kurkumin ve piperin ile birlikte oral kullanımı denenmiş ve bu maddelerin RSV’nin barsak absorbsiyonunu önemli derecede artırdığı görülmüştür (59). Sonuçta, RSV’nin bu bileşiklerle daha küçük dozlarda bile, daha iyi biyoyararlanım gösterebileceği sonucuna varılmıştır. Başka bir çalışma ise piperinle birlikte RSV kullanımının serebral kan akımı üzerine etkilerini ölçmüş ve bu iki ürünün birlikte kullanımının serebral kan akımını önemli ölçüde artırdığını tespit etmiştir (60). 2016 yılında “RSC Advances” adlı dergide RSV artı piperin uygulamasının, RSV’nin uzun sirkülasyonuna bağlı olarak, biyoyararlanımında artışa neden olduğu ve piperinin iyi bir taşıyıcı sistem olarak işlem gördüğünden bahsedilmektedir (61).

Viral ve bakteriyel enfeksiyonlarla savaşmak için iyi dengelenmiş bir bağışıklık sistemini sürdürme ihtiyacımız vardır. Bu bakımdan bağışıklık güçlendirici diyet takviyeleri gün geçtikçe artmaktadır. Satılan ürünler bilime dayalı kanıtlar sunmalıdır. Bu tür ürünler bağışıklık sistemini desteklemek için kullanılabilir, ancak hiçbir zaman hastalıkları tedavi etme ve iyileştirme vaadiyle satılamaz.

Kaynaklar:

1. Soleas GJ, Diamandis EP, Goldberg DM. Resveratrol: zamanı gelmiş bir molekül? Ve gitti mi? Clin Biochem. 1997; 30 (2): 91-113. (PubMed)

2. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Resveratrolün kanserin önlenmesi ve tedavisinde rolü: klinik öncesi ve klinik çalışmalar. Anticancer Res. 2004; 24 (5A): 2783-2840. (PubMed)

3. Jeandet P., Douillet-Breuil A.-C., Bessis R., Debord S., Sbaghi M., Adrian M. Phytoalexins from the vitaceae: biosynthesis, phytoalexin gene expression in transgenic plants, antifungal activity, and metabolism. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2002;50(10):2731–2741. doi: 10.1021/jf011429s. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Walle T.Bioavailability of resveratrol. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215: 9-15. (PubMed)

5. Vaz-da-Silva M, Loureiro AI, Falcao A, vd.Effect of foods on the pharmacokinetic profile of trans resveratrol  Int J Clin Pharmacol Ther. 2008; 46 (11): 564-570. (PubMed)

6. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, vd. Phase I dose escalation pharmacokinetic study of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent, in healthy volunteers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16 (6): 1246-1252. (PubMed)

7. J Gambini, M Inglés, G Olaso, R Lopez-Grueso, V Bonet-Costa, L Gimeno-Mallench, C Mas-Bargues, K M Abdelaziz, M C Gomez-Cabrera , J Vina , C Borras , Properties of Resveratrol: In Vitro and In Vivo Studies about Metabolism, Bioavailability, and Biological Effects in Animal Models and Humans, PMID: 26221416 PMCID: PMC4499410

8. J. Luis Espinoza, Ly Quoc Trung, Pleiades T. Inaoka, Kayoko Yamada, Dao T. An, Shohei Mizuno, Shinji Nakao, and Akiyoshi Takami, The Repeated Administration of Resveratrol Has Measurable Effects on Circulating T-Cell Subsets in Humans, Volume 2017 |Article ID 6781872

9. Walle T, Hsieh F, DeLegge M. H, Oatis J. E, Jr, Walle U. K. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metabolism and Disposition. 2004;32(12):1377–1382. doi: 10.1124/dmd.104.000885. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Tome-Carneiro J, Larrosa M, Gonzalez-Sarrias A, Tomas-Barberan FA, Garcia-Conesa MT, Espin JC Resveratrol and clinical trials: pathway from in vitro studies to human evidence. Curr Pharm Des. 2013; 19 (34): 6064-6093. (PubMed)

11. Boocock D. J., Patel K. R., Faust G. E. S., et al. Quantitation of trans-resveratrol and detection of its metabolites in human plasma and urine by high performance liquid chromatography. Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 2007;848(2):182–187. doi: 10.1016/j.jchromb.2006.10.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar)

12. Patel KR, Andreadi C, Britton RG, vd.Sulfate metabolites provide an intracellular pool for resveratrol production and induce autophagy with aging.  Sci Transl Med. 2013; 5 (205): 205ra133. (PubMed)

13. Charles-Henry Cottart, Valérie Nivet-Antoine, Christelle Laguillier-Morizot, Jean-Louis Beaudeux, Resveratrol bioavailability and toxicity in humans, PMID: 20013887

14. la Porte C, Voduc N, Zhang G, et al. Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet. 2010;49(7):449-454.  (PubMed)

15. Luis Almeida, Manuel Vaz-da-Silva, Amílcar Falcão, Eva Soares, Raquel Costa, Ana I Loureiro, Carlos Fernandes-Lopes, José-Francisco Rocha, Teresa Nunes, Lyndon Wright, Patrício Soares-da-Silva, Pharmacokinetic and safety profile of trans-resveratrol in a rising multiple-dose study in healthy volunteers, PMID: 19194969

16. Ru-Min Peng, Guan-Ru Lin , Yuwen Ting , Jing-Yu Hu , Oral delivery system enhanced the bioavailability of stilbenes: Resveratrol and pterostilbene, PMID: 29322567, 2018 Jan 11.

17. NurhanKeskin, Tevfik Noyan, Birhan Kunter, Üzümden gelen sağlık, Türkiye Klinikleri J.Med.Sci. 2009:29 (5):1273-9

18. de la Lastra CA, Villegas I.Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: mechanisms and clinical implications Mol Nutr Food Res. 2005; 49 (5): 405-430.  (PubMed)

19. Brito P, Almeida LM, Dinis TC. The interaction of resveratrol with feribilimyoglobin and peroxynitrite; Protection against LDL oxidation. Free Radic Res. 2002; 36 (6): 621-631.  (PubMed)

20. Manna, S. K, Mukhopadhyay, A. & Bharat, B. Resveratrol Suppresses TNF-Induced Activation of Nuclear Transcription Factors NF-KB, Activator Protein-1, and Apoptosis: Potential Role of Reactive Oxygen Intermediates and Lipid Peroxidation. J Immunol 164, 6509–6519 (2000).

21. Carrizzo, Albino, et al. "Antioxidant effects of resveratrol in cardiovascular, cerebral and metabolic diseases." Food and chemical toxicology 61 (2013): 215-226.

22. Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP, Soleas G, Goldberg DM. The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against coronary heart disease. Clin Chim Acta. 95;235(2):207-219.  (PubMed)

23. Shen MY, Hsiao G, Liu CL, et al. Inhibitory mechanisms of resveratrol in platelet activation: pivotal roles of p38 MAPK and NO/cyclic GMP. Br J Haematol. 2007;139(3):475-485.  (PubMed)

24. Bradamante S, Barenghi L, Villa A. Cardiovascular protective effects of resveratrol. Cardiovasc Drug Rev. 2004; 22 (3): 169-188.  (PubMed)

25. Wang H, Yang YJ, Qian HY, Zhang Q, Xu H, Li JJ.81/5000 Resveratrol in cardiovascular disease: what is known from existing research? Heart Fail Rev. 2012; 17 (3): 437-448. (PubMed.)

26. Aysun BAY KARABULUT, Tıbbi Biyokimya AD, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, MALATYA, Resveratrol and it's Effects, Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2008;28(6 Suppl 1): S 166-9

27. Timmers, Silvie, et al. "Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans." Cell metabolism 14.5 (2011): 612-622)

28. Margherita Springer , Sofia Moco , Resveratrol and Its Human Metabolites-Effects on Metabolic Health and Obesity, PMID: 30641865, PMCID: PMC6357128, DOI: 10.3390/nu11010143

29. Klinge CM, Wickramasinghe NS, Ivanova MM, Dougherty SM. Resveratrol stimulates nitric oxide production by increasing estrogen receptor alpha-Src-caveolin-1 interaction and phosphorylation in human umbilical vein endothelial cells. FASEB J. 2008;22(7):2185-2197.  (PubMed)

30. Takahashi S, Nakashima Y. Repeated and long-term treatment with physiological concentrations of resveratrol promotes NO production in vascular endothelial cells. Br J Nutr. 2012;107(6):774-780.  (PubMed)

31. Leonard SS, Xia C, Jiang BH, vd. Resveratrol, reaktif oksijen türlerini temizler ve radikal kaynaklı hücresel tepkileri etkiler. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 309 (4): 1017-1026.  (PubMed)

32. Vlachogianni IC, Fragopoulou E, Kostakis IK, Antonopoulou S. Tirosol, In vitro evaluation of antioxidant activity of resveratrol and its acetylated derivatives. Food Chem. 2015; 177: 165-173.  (PubMed)

33. W. Pan, H. Yu, S. Huang, P. Zhu Resveratrol protects against TNF-α-induced injury in human umbilical endothelial cells through promoting sirtuin-1-induced repression of NF-KB and p38 MAPK PloS One, 11 (2016), pp. 1-21, 10.1371/journal.pone.0147034 CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

34. Yu H, Pan C, Zhao S, Wang Z, Zhang H, Wu W. Resveratrol inhibits tumor necrosis factor-alpha mediated matrix metalloproteinase-9 expression and invasion of human hepatocellular carcinoma cells. Biomed Pharmacother. 2008; 62 (6): 366-372.  (PubMed)

35. Lin MT, Yen ML, Lin CY, Kuo ML.Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis by resveratrol through cessation of src-induced vascular endothelial cadherin tyrosine phosphorylation. Mol Pharmacol. 2003; 64 (5): 1029-1036.  (PubMed)

36. Aggarwal B. B., Takada Y., Oommen O. V. From chemoprevention to chemotherapy: common targets and common goals. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2004;13(10):1327–1338. doi: 10.1517/13543784.13.10.1327. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Chen Y, Tseng SH.Review. The pro- and anti-angiogenesis effects of resveratrol. Vivo. 2007; 21 (2): 365-370.  (PubMed)

38. Steele VE, Hawk ET, Viner JL, Lubet RA.Mechanisms and applications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cancer chemoprevention. Mutat Res. 2003; 523-524: 137-144.  (PubMed)

39. Donnelly LE, Newton R, Kennedy GE, vd. Anti-inflammatory effects of resveratrol on lung epithelial cells: molecular mechanisms. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004; 287 (4): L774-783.  (PubMed)

40. Pinto MC, Garcia-Barrado JA, Macias P. Resveratrol is a potent inhibitor of the dioxygenase activity of lipoxygenase. J Agric Food Chem. 1999; 47 (12): 4842-4846.  (PubMed)

41. Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chemoprevention by resveratrol: molecular mechanisms and therapeutic potential. Front Biosci. 2007; 12: 4839-4854.  (PubMed)

42. Narjess Bostanghadiri , Ali Pormohammad , Alireza Salimi Chirani , Ramin Pouriran , Soroor Erfanimanesh , Ali Hashemi , Comprehensive review on the antimicrobial potency of the plant polyphenol Resveratrol, PMID: 28950659

43. Y. Abba, H. Hassim, H. Hamzah, M.M. Noordin Antiviral activity of resveratrol against human and animal viruses Adv. Virol. (2015), 10.1155/2015/184241 2015, Google Scholar

44. Heng Yi Tao, Chun Fu Wu, Ye Zhou, Wang Hua Gong, Xia Zhang, Pablo Iribarren, Yu Qing Zhao, Ying Ying Le, Ji Ming Wang, The grape component resveratrol interferes with the function of chemoattractant receptors on phagocytic leukocytes, PMID: 16212921

45. Gualdoni GA, Kovarik JJ, Hofer J, et al. Resveratrol enhances TNF-α production in human monocytes upon bacterial stimulation. Biochim Biophys Acta. 2014;1840(1):95–105.

46. Luce M Mattio, Giorgina Catinelle, Andrea Pinto, Sabrina Dallavalle, Natural and nature-inspired stilbenoids as antiviral agents, July 2020European Journal of Medicinal Chemistry 202:112541 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112541

47. Malaguarnera, L. Influence of Resveratrol on the Immune Response. Nutrients 11, 1–24 (2019)

48. T. Yang, L. Shungang, X. Zhang, X. Pang, Q. Lin, J. Cao Resveratrol, sirtuins, and viruses Rev. Med. Virol, 25 (2015), pp. 431-445, 10.1002/rmv.1858 CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

49. Chao Li, Jian-Song Fang, Wen-Wen Lian, Xiao-Cong Pang, Ai-Lin Liu, Guan-Hua Du In vitro antiviral effects and 3D QSAR study of resveratrol derivatives as potent inhibitors of influenza H1N1 neuraminidase Affiliations expand PMID: 25185493 DOI: 10.1111/cbdd.12425

50. A.L. Liu, F. Yang, M. Zhu, D. Zhou, M. Lin, S.M.Y. Lee, Y.T. Wang, G.H. Du In vitro anti-influenza viral activities of stilbenoids from the lianas of Gnetum pendulum Planta Med., 76 (2010), pp. 1874-1876, 10.1055/s-0030-1250030 CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

51. Li Y, Li ZL, Zhao WJ, Wen RX, Meng QW, Zeng Y. Synthesis of stilbene derivatives with inhibition of SARS coronavirus replication. Eur J Med Chem. 2006 Sep;41(9):1084–9.

52. S.C. Lin, C.T. Ho, W.H. Chuo, S. Li, T.T. Wang, C.C. Lin Effective inhibition of MERS-CoV infection by resveratrol BMC Infect. Dis, 17 (2017), pp. 1-10, 10.1186/s12879-017-2253-8 ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

53. G. Annunziata, M. Maisto, C. Schisano, R. Ciampaglia, V. Narciso, G.C. Tenore, E. Novellino Resveratrol as a novel anti-herpes simplex virus nutraceutical agent: an overview Viruses, 10 (2018), 10.3390/v10090473 Google Scholar

54. C.B. Nguyen, H. Kotturi, G. Waris, A. Mohammed, P. Chandrakesan, R. May, S. Sureban, N. Weygant, D. Qu, C.V. Rao, D.N. Dhanasekaran, M.S. Bronze, C.W. Houchen, N. Ali (Z)-3,5,4’-trimethoxystilbene limits hepatitis C and cancer pathophysiology by blocking microtubule dynamics and cell-cycle progression Canc. Res, 76 (2016), pp. 4887-4896, 10.1158/0008-5472.CAN-15-2722 CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

55. Smoliga JM, Blanchard O.Improving resveratrol delivery in humans: If the problem is low bioavailability, what is the solution? Moleküller. 2014; 19 (11): 17154-17172.  (PubMed)

56. Adele Chimento, Francesca De Amicis, Rosa Sirianni, Maria Stefania Sinicropi, Francesco Puoci, Ivan Casaburi, Carmela Saturnino, and Vincenzo Pezzi, Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol PMCID: PMC6471659 PMID: 30893846, Published online 2019 Mar 19. doi: 10.3390/ijms20061381

57. Jeremy J. Johnson, Minakshi Nihal, Imtiaz A. Siddiqui, Cameron O. Scarlett, Howard H. Bailey, Hasan Mukhtar and Nihal Ahmad, Enhancing the bioavailability of resveratrol by combin.

58. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Piperine, CID=638024, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Piperine (accessed on Sept. 5, 2019) ing it with piperine, PMID: 21714124

59. Authors: Lund, Kaleb C; Pantuso, Traci, Source: Journal of Restorative Medicine, Volume 3, Number 1, 1 April 2014, pp. 112-120(9) Combination Effects of Quercetin, Resveratrol and Curcumin on In Vitro Intestinal Absorption, April 1, 2014

60. Emma L Wightman , Jonathon L Reay, Crystal F Haskell , Gary Williamson , Tristan P Dew , David O Kennedy , Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation, PMID: 24804871, DOI: 10.1017/S0007114514000737

61. Prakash Jadhav,a,C. Bothirajaa and Atmaram Pawar, Resveratrol-piperine loaded mixed micelles: formulation, characterization, bioavailability, safety and in vitro anticancer activity, RCV Advances, Issue 114, 2016, Issue in Progress.