ARGİNİN

Arginin, vücut tarafından üretilen (non-esansiyel) bir aminoasittir. Hızlı büyüme dönemi gibi gereksinimin arttığı çocukluk ve gençlik çağlarında, travma ve enfeksiyon gibi vücudun metabolik dengesinin bozulduğu ya da diyetle yeterli miktar protein alımının sağlanamadığı sağlıklı insanlarda “koşullara bağlı esansiyel” bir aminoasit olarak kabul edilebilir. Argininin yaklaşık %80'i beslenmeyle ve vücuttaki protein yıkımından, geri kalan kısmı böbreklerdeki endojen üretimden sağlanır. Diyetle alınan günlük arginin miktarı yaklaşık 3,5-5 gr'dır. Geri kalan kısmı endojen üretim ile sitrulin ve glutamattan sentezlenir. Argininin L ve D formunda iki izomeri bulunur. Aktif olan formu L izomeridir. Arginin, proteinlerin yapı taşlarından biridir. En önemli üç metabolik etkisi; Nitrik Oksit’i (NO) artırması, kreatin sentezi ve büyüme hormonu (GH) salgılanmasındaki rolüdür. Bunun dışında protein sentezi, glukoz, ornitin ve üre sentezi oluşumunda, agmatin ve poliaminlerin biyosentezlerinde rol oynar. Ayrıca Tuftsin ve Antidiüretik hormun’un (ADH) yapısında yer alır.

Argininin metabolizması

Gıdalarla alınan proteinler, önce aminoasit denilen küçük moleküllere ayrılır. Sonra karaciğerde amonyağa ve ürik aside dönüştürülerek vücuttan atılırlar. İşte vücuttaki bu sürecin devam edebilmesi için arginine ihtiyaç vardır. Arginin ince barsak lümenindeki enterositler tarafından alınarak, aktif transportla emilir. Bir kısmı enterositlerde metabolize olarak protein sentezinde kullanılır. Metabolize olmamış kısmı ise portal dolaşıma geçerek karaciğerde yüksek arginaz aktivitesiyle karşılaşır ve bir kısmı daha metabolize olur. Splanktik organlar tarafından bu kapsamlı ekstraksiyon, argininin %70’inin periferik dokulara ulaşmadan kaybolmasına neden olur. Böbreklere ulaşarak glemeruler filtrasyona uğrayan argininin yaklaşık tamamı reabsorbe olur. Arginin oral yol ile alındıktan yaklaşık 1-2 saat sonra plasmada en yüksek düzeylere ulaşır. Arginin katabolize olurken arginaz ile ornitin ve üreye çevrilir. Total arginaz aktivitesinin büyük kısmını Tip 1 Arginaz oluşturur. Bu sitozolik bir enzim olup, karaciğerde üre siklüsünün bir parçası olarak yüksek miktarlarda bulunmaktadır. Tip 2 arginaz ise mitekondriyal bir enzimdir. Karaciğer dışında birçok dokuda bulunur. Kalsiyum ve magnezyum ile aktifleşen Arginazın, ornitin, lizin, dallı zincirli amino asitler (BCAA) rekabetçi inhibitörleridir.

Argininin en önemli metaboliti: Nitrik Oksit (NO) oluşumu

Argininin dokulardaki en önemli metabolik yoludur. Çoğu etkisini Nitrik oksit (NO) üzerinden gösterir. Arginin, Nitrik Oksit’e (NO) Nitrik asit sentaz (NOS) enzimi ile çevrilir. NOS’ın üç formu bulunmaktadır; Tip 1 nöronal NOS (nNOS), Tip2 indüklenebilir NOS (iNOS) ve Tip 3 endotelyal NOS (eNOS). nNOS ve eNOS kalsiyum bağımlısı olup az miktarda NO sentezlerler. iNOS kalsiyum bağımlısı değildir. Makrofajlarda iNOS tarafından sentezlenen NO, makrofajların sitotoksik ve antitümöral aktivitesinden sorumludur. NO yarı ömrü 3-5 saniye olan bir gaz olup, süperoksit gibi serbest radikaller aracılığı ile nitrat ve nitrite okside olur. NO’in dokulardaki birçok etkisini cGMP üzerinden gerçekleştirdiği bilinmektedir. NOS inhibitörleri: Asimetrik dimetil arginin (ADMA), N-G nitro-L-arginin(L-NNA), N-G-monometil arginin (L-NMMA) ve N-G-nitro -L-arginin metilester’dir.

Argininin biyolojik kullanım alanları

Arginin bu özellikleri ile vücut çalışamaları yapanlar için egzersiz performansın artırılmasında popüler bir ürün olmuştur. Egzersiz kapasitesini artırmak, yorgunluk ve kas ağrılarını azaltmak maksadıyla kullanılabilir. Arginin, anti-iskemik olarak miyakord iskemisinin azaltılmasında, tansiyon arteryelin ve pulmoner hipertansiyonun düşürülmesinde, okside LDL oluşumunu azaltarak damarlardaki aterosklerozu önlemede, anti-trombotik etkileri ile kalp ve damar sağlığı için kullanılabilir. Arginin makrofaj ve T lenfositleri uyararak, İmmün hücre fonksiyonları ve bağışıklık üzerine etkilidir. Tekrarlayan enfeksiyonları olan çocuklarda, bağışıklık sistemini uyardığına dair kanıtlar vardır. Hava yolu enfeksiyonlarına karşı koruma sağlayabilir. Hidrojen peroksit ve süperoksit iyonlarını temizleyerek, antioksidan ve detoksifikan etki gösterir. Bilim insanları argininin büyüme hormonu (GH) ve insülin salınımını artırdığına inanmaktadırlar. Arginin, seminal sıvıda oldukça bol miktarda bulunmaktadır. Vasküler kan akışını sağlayarak, erektil disfonksiyonların düzeltilmesinde, sperm oluşumu ve motilitesi artırarak, erkek sağlığının düzeltilmesinde kullanılır. Kadınlarda yumurta sayısını çoğalttığı ve hamilelik oranını artırdığı belirtilmektedir. N-asetil sistein artı arginin, polikistik over sendromunda adet fonksiyonlarını iyileştirmektedir. Sitotoksik ve anti-tümöral etkilidir. Makrofajlarda iNOS tarafından sentezlenen NO, makrofajların sitotoksik ve antitümöral aktivitesinden sorumludur. Oral yol ile arginin tedavisi, diyabetli kişilerde oluşan ayak yaralarına faydalı olabilir. Diyabetik ayakta 4 mg/cm'lik topikal krem ile ayakta vasküler fonksiyonları iyileştirdiğine dair yayınlar vardır. Lokal kullanıldığında anal çatlakları iyileştirebilir. Orak hücreli anemi tedavisinde, üre döngüsü bozukluklarında, ağrı oluşumunun düzenlenmesinde olumlu etkileri olduğu bildirilmektedir. Migren tipi baş ağrıları için ibuprufenle birlikte kullanılabilir. Çocuklarda NEC tedavisinde, periferik arter hastalıklarında, pre-eklampside yararlanılmıştır. Bu nedenlerle arginin suplementasyonundan kardiyovasküler sistem başta olmak üzere immun, ürogenital, endokrin, kas ve iskelet sistemi hastalıklarının tedavisi ve korunmasında faydalanılabilir.

Argininin Büyüme Hormonu (GH) üzerine etkileri

Arginin, vücutta hem büyüme hormonunu, hem de insülin, prolaktin ve glukogon hormonlarının salınımını artırmaktadır. Arginin, büyüme hormonunun tanınmış bir salgılatıcısıdır ve büyüme hormununun gen ekspresyonunu indüklediği görülmüştür. Argininin bu etkisini; büyüme hormonu üzerine inhibe edici etkisi olan “somatostatin hormonunu baskılayarak” gösterdiği düşünülmektedir. Ayrıca NOS tarafından üretilen NO ve bunların sinyal partnerleri Guanil Siklaz ve cGMP'nin de büyüme hormonu salgılanmasında önemli bir yol oynadığına dair kanıtlar vardır. Argininin büyüme hormonu üzerine etkisini araştıran bazı çalışmalarda, oral yoldan 5-9 gr. Arginin alınmasından sonra önemli bir büyüme hormonu sekresyonu olduğu görülmüştür. Ancak daha yüksek dozlar, çoğu denekte gastro-intestinal sistem (GIS) rahatsızlıklarına neden olmuştur. Büyüme hormonundaki artış, arginin alındıktan 30 dakika sonra başlamış ve 1 saat sonra zirveye ulaşmıştır. Egzersiz de, GH salınımı için güçlü bir uyarıcıdır. Düzenli egzersiz 24 saat GH salgılanma oranlarını arttırır. Egzersiz sırasında yorgunluk, GH salınımının önemli bir belirleyicisidir. Akut egzersiz ve arginin ayrı ayrı plasma büyüme hormonu konsantrasyonlarını yükseltse de, bunların birleşik etkileri tartışmalıdır.

SİTRULİN

Sitrulin, proteinlerin yapısında bulunmayan ancak üre döngüsü ve NO oluşumunun metabolik ürünü olan bir aminoasittir. L ve D izomeri olup, aktif olanı L izomeridir. Sitrulin vücutta önemli bir arginin kaynağıdır. Sitrulinin aktif şekli arginindir. Bu nedenle argininin tüm etkilerine sahiptir. Oral sitrulin, vücutta sistemik dolaşıma arginin vermek ya da belirli klinik durumlarda bir protein anabolik ajan olarak kullanılır. Çünkü sitrulinin proteinlerin bir bileşeni olmamasına rağmen, iskelet kasında protein sentezini uyardığı var sayılmaktadır.

Sitrulinin metabolizması

Glutamin, plazma sitrulininin %80'inin öncüsüdür. Glutamin’in %13'ü barsaklarda sitruline döner. Glutaminden ince barsakta oluşan sitrulin, karaciğere uğramadan sistemik dolaşıma geçer ve tamamına yakın bir kısmı böbrekler tarafından alınarak, proksimal tübülde arginine çevrilir. Bu sitrulin metabolizmasının en önemli kısmıdır, çünkü karaciğere yakalanmadan ve elimine edilmeden, sistemik dolaşıma geçen sitrulinin tamamına yakını kullanılmış olur. Oluşan arginin, plazma arginin düzeyine katkıda bulunur. Bu sentezde argininosüksinat sentetaz ve argininosüksinat liyaz enzimleri görevlidir. Protein alımının düşük olduğu durumlarda, sitrulinin protein metabolizmasında önemli bir rol oynayabileceği belirtilmektedir. Sitrulin uygulanması, argininden farklı olarak glukoz, insülin, c-peptid ve insüline benzer büyüme hormonu (IGF-1) seviyeleri üzerine bir etki oluşturmaksızın, arginin ve ornitinin plazma konsantrasyonlarını artırmaktadır.

ARGİNİN TAKVİYESİ Mİ, SİTRULİN TAKVİYESİ Mİ?

Sitrulin karaciğer metabolizmasından kaçarken, argininin önemli bir kısmının periferik dolaşıma ulaşmadan kaybolması, sitrulinin daha iyi emilmesi ve çok kolay bir şekilde arginine dönmesi neticesinde uzun bir dolaşım süresine sahip olması, argininin kullanılabilme yeteneğini sınırlarken, sitrulinin biyoyararlanımının artmasına neden olur. Sitrulin takviyesinden sonra arginin takviyesine göre NO üretiminde daha fazla artış olmasının nedeni budur. Bir arginojenik destek olarak sitrulin, sistemik eliminasyona tabi olmadığından, argininin hücre içi seviyesini tek başına yükseltmek için daha etkili bir yol olarak gözükmektedir. Araştırmalara göre sitrulin takviyesi, protein sentezinde ve plasma arginin konsantrasyonunda, tek başına arginin takviyesinden daha fazla bir artış ile sonuçlanmıştır. Ayrıca sitrulin takviyesi, arginini endotelyal ve bağışıklık hücrelerine iletmenin güvenli bir yolu olabilir. Sitrulin son zamanlarda etkili bir alternatif NO kaynağı olarak kabul edilerek hücre içi NO ve arginin seviyelerini artırmak için bir besin takviyesi olarak kullanılabilir. Ayrıca sitrulinin, kontrolsüz NO üretimini önlediği de görülmektedir.

Oral yüksek doz arginin takviyesi “doza bağımlı görülen gastro intestinal sorunlar” oluşturması ile sınırlı kullanılırken, sitrulin arginine göre daha düşük bir gastro intestinal rahatsızlık sebebi olabilir. Bazı ortak çalışmalar sitrulinin, protein alımı düşük olduğunda, protein metabolizmasında önemli bir rol oynayabileceğini kuvvetle öngörmektedir. Ayrıca sitrulin takviyesinin plasma ADMA seviyelerinde önemli bir düşüşe neden olduğu, plasma Arginin/ADMA oranı ve NO seviyesini yükselttiği görülmektedir. Görünüşe göre sitrulin, kritik hastalarda bile güvenle uygulanabilen bir anabolik farmakokinetiktir.

Bazı çalışmalarda arginin ve sitrulinin birlikte verilmesi, plasma arginin seviyelerinde daha hızlı bir artışa ve plasma cGMP konsantrasyonları da dâhil, NO biyoyararlanımının tekli amino asitlere göre belirgin bir şekilde yükselmesine neden olmuştur. Yapılan başka bir çalışmada ise; oral 1 gr arginin artı 1 gr sitrulin takviyesi, plasma arginin düzeylerini 2 gr arginin veya sitrulinden daha verimli bir şekilde artırmıştır. Henüz iyi çalışılmamış olmasına rağmen arginin+sitrulin çocuklarda yaşamı tehdit eden bazı hastalıklarda muazzam bir terapötik etkiye sahip olabilir.

SONUÇ

Sonuç olarak, sitrulinin argininden farklı olarak karaciğerde tutulmadan, doğrudan sistemik dolaşıma geçebilmesi nedeniyle tamamının kullanılabilmesi, gastrointestinal yan etkilerinin argininden daha az olması ve kontrolsüz NO üretimine sebep olmaması nedeniyle sitrulinin, vücutta argininin etkilerini artırmak için tek başına veya argininle birlikte kullanılabileceği kanaatine varılabilir.

Kaynaklar:

1. Citrulline in health and disease. Review on human studies. October 2017 Clinical Nutrition 37(6 Pt A) DOI: 10.1016/j.clnu.2017.10.009, Cinzia Papadia Homerton University Hospital NHS Foundation Trust, Luc Cynober Paris Descartes, CPSC, Alastair Forbes University of East Anglia

2. Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection, S Osowska, C Moinard, N Neveux, C Loï, L Cynober, PMID: 15542514 PMCID: PMC1774314 DOI: 10.1136/gut.2004.042317

3. Arginine and Citrulline Supplementation in Sports and Exercise: Ergogenic Nutrients? Antoni Sureda University of the Balearic Islands, Antoni Pons University of the Balearic Islands, anuary 2013DOI: 10.1159/000341937

4.l‐Citrulline Supplementation‐Increased Skeletal Muscle PGC‐1α Expression Is Associated with Exercise Performance and Increased Skeletal Muscle Weight, Myra O. Villareal, Toshiya Matsukawa, and Hiroko Isoda, PMCID: PMC6099278, PMID: 29797700

5. The physiology of growth hormone and sport, W Matthew Widdowson , Marie-Louise Healy, Peter H Sönksen, James Gibney, PMID: 19505835 DOI: 10.1016/j.ghir.2009.04.023

6. Citrulline stimulates muscle protein synthesis in the post-absorptive state in healthy people fed a low-protein diet - A pilot study, Marion Jourdan , K Sreekumaran Nair , Rickey E Carter , Jill Schimke , G Charles Ford , Julie Marc , Christian Aussel , Luc Cynober, PMID: 24972455 PMCID: PMC4309748 DOI: 10.1016/j.clnu.2014.04.019

7.Arginine induces GH gene expression by activating NOS/NO signaling in rat isolated hemi-pituitaries, S.C.F. Olinto, M.G. Adrião, T. Castro-Barbosa, F. Goulart-Silva, and M.T. Nunes3, PMCID: PMC3854151, PMID: 22641416

8. Use of amino acids as growth hormone-releasing agents by athletes, Joseph A Chromiak , Jose Antonio, PMID: 12093449 DOI: 10.1016/s0899-9007(02)00807-9

9. Growth hormone responses to varying doses of oral arginine, Scott R Collier , Darren P Casey, Jill A Kanaley, PMID: 15809017 DOI: 10.1016/j.ghir.2004.12.004

10. Oral arginine attenuates the growth hormone response to resistance exercise, Scott Collier Appalachian State University, September 2006Journal of Applied Physiology 101(3):848-52 DOI: 10.1152/japplphysiol.00285.2006

11. Oral L-arginine before resistance exercise blunts growth hormone in strength trained males, Scott C Forbes, Vicki Harber, Gordon J Bell, PMID: 24225560 DOI: 10.1123/ijsnem.2013-0106

12. Growth hormone, arginine and exercise, Jill A Kanaley, PMID: 18090659 DOI: 10.1097/MCO.0b013e3282f2b0ad

13. Pharmacokinetics of arginine and related amino acids, Luc Cynober, PMID: 17513441 DOI: 10.1093/jn/137.6.1646S

14. Differential contribution of nitric oxide and cGMP to the stimulatory effects of growth hormone-releasing hormone and low-concentration somatostatin on growth hormone release from somatotrophs, R M Luque , F Rodríguez-Pacheco, M Tena-Sempere, F Gracia-Navarro, M M Malagón, J P Castaño, PMID: 16101896 DOI: 10.1111/j.1365-2826.2005.01345.x

15. Effects of Oral L-Citrulline Supplementation on Lipoprotein Oxidation and Endothelial Dysfunction in Humans with Vasospastic Angina, Masahiko Morita, Masami Sakurada, Fumiko Watanabe, Tetsuo Yamasaki, Hiroshi Doi, Hirotaka Ezaki, Koji Morishita, and Takayuki Miyakex, PMCID: PMC4435567, PMID: 26005507

16. Administration of L-arginine plus L-citrulline or L-citrulline alone successfully retarded endothelial senescence, Tomoe Tsuboi, Investigation, Writing – original draft, Morihiko Maeda, Data curation, Investigation, Toshio Hayashi, Project administration, PMCID: PMC5802914 PMID: 29415069

17. Oral supplementation with a combination of l-citrulline and l-arginine rapidly increases plasma l-arginine concentration and enhances NO bioavailability, Masahiko Morita, Toshio Hayashi, Masayuki Ochiai, Morihiko Maeda, Tomoe Yamaguchi, Koichiro Ina, MasafumiKuzuya, https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.10.021

18. The effects on plasma L-arginine levels of combined oral L-citrulline and L-arginine supplementation in healthy males, Takashi Suzuki,Masahiko Morita,Toshio Hayashi &Ayako Kamimura,https://doi.org/10.1080/09168451.2016.1230007

19. Therapeutic Potential of Citrulline as an Arginine Supplement: A Clinical Pharmacology Review, Jahidur Rashid , Shaun S Kumar , Kathleen M Job , Xiaoxi Liu , Candice D Fike , Catherine M T Sherwin, PMID: 32140997 PMCID: PMC7274894 (available on 2021-06-01)

20. Citrulline: From metabolism to therapeutic use, enda Bahri, Zerrouk Naima Paris Descartes, CPSC, Christian Aussel Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Christophe Moinard Grenoble Alpes University, OI: 10.1016/j.nut.2012.07.002

21. 2009 ESPEN Sir David Cuthbertson. Citrulline: is the defeat a main signaling molecule or is it just another player from the pharmaco-nutrition game? Luc Cynobr, Christopne Moinard, Jean-Pascal De Bandt, PMID: 20719411, DOI: 10.1016/ j.clnu. 2010.07.006

22.The Ergogenic Potential of Arginine, Bill Campbell, University of South Florida, Paul M La Bounty, Michael D Roberts, Auburn University, OI: 10.1186/1550-2783-1-2-35

23. Supplemental Citrulline Is More Efficient Than Arginine in Increasing Systemic Arginine Availability in Mice, Umang Agarwal, Inka C Didelija, Yang Yuan, Xiaoying Wang and Juan C Marini, PMCID: PMC5368575, PMID: 28179487

24. Argininin Tıpsal Biyokimyadaki Önemi, Nejla Barış, Nevbahar Turgan, Biltan Ersöz, Türk klinik biyokimya dergisi, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, İzmir, 2004, Cilt 2, Sayı 2, Sayfa(lar) 083-090

25. Arginine and ornithine supplementation increases growth hormone and insulin-like growth factor-1 serum levels after heavy-resistance exercise in strength-trained athletes, Adam Zajac, Stanisław Poprzecki, Aleksandra Zebrowska, Małgorzata Chalimoniuk, Jozef Langfort, PMID: 20300016 DOI: 10.1519/JSC.0b013e3181d321ff

26. A growth stimulus is needed for IGF-1 to induce skeletal muscle hypertrophy in vivo, Thea Shavlakadze, Jinfen Chai, Kirsten Maley, Greg Cozens, Griffin Grounds, Nadine Winn, Nadia Rosenthal, Miranda D. Grounds, Journal of Cell Science 2010 123: 960-971; doi: 10.1242/jcs.061119